ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ: ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα: προκλήσεις διάγνωσης και θεραπεία

Τα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα ως μεμονωμένες ασθένειες θεωρούνται σπάνιες αλλά στο σύνολό τους αποτελούν το 15-20% των γενετικών ασθενειών.

Το 2018 πραγματοποιήθηκε για πρώτη φορά στην Κύπρο μεταμόσχευση νεφρού σε άτομο που έπασχε από σπάνιο κληρονομικό μεταβολικό νόσημα (ΚΜΝ). Χωρίς τη μεταμόσχευση, εκτιμήθηκε πως με την εξέλιξη της νόσου, ο ασθενής θα έχανε τη ζωή του μέχρι τα 30 του.  Το συγκεκριμένο επίτευγμα αποτέλεσε ορόσημο της κυπριακής επιστημονικής κοινότητας για τη θεραπεία ΚΜΝ. Τι είναι λοιπόν τα ΚΜΝ, ποιες είναι οι προκλήσεις όσον αφορά τη διάγνωση και τη θεραπεία τους και πως μπορεί η αλματώδης πρόοδος της επιστήμης και της τεχνολογίας να χαρίσει χαμόγελα σε εκατοντάδες παιδιά και γονείς;

Αρχικά, η λέξη μεταβολισμός προέρχεται από το ρήμα μεταβάλλω που σημαίνει αλλάζω. Ο ανθρώπινος οργανισμός χρειάζεται ενέργεια στα κύτταρά του για να λειτουργεί ομαλά. Για την παραγωγή ενέργειας, μετατρέπει συστατικά που παράγει, προσλαμβάνει ή διασπά μέσω αλληλοσύνδετων βιοχημικών αντιδράσεων, γνωστά ως μεταβολικά μονοπάτια.  Οποιαδήποτε μετάλλαξη (αλλαγή στο DNA) η οποία επηρεάζει μεταβολικό μονοπάτι οδηγεί σε ΚΜΝ, με αποτέλεσμα ο οργανισμός να αδυνατεί να μεταβολίσει συγκεκριμένες ουσίες. Η μη-πρόσληψη συγκεκριμένων ουσιών αλλά και η συσσώρευση άλλων σε τοξικά επίπεδα, δημιουργούν βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπλοκές στην υγεία.

Ως μεμονωμένες παθήσεις, τα ΚΜΝ θεωρούνται σπάνια αφού επηρεάζουν μικρό αριθμό ατόμων. Ωστόσο, συνολικά αποτελούν το 15-20% των γενετικών ασθενειών και επηρεάζουν 500-1000 νεογνά τον χρόνο παγκοσμίως. Στην Κύπρο, 1 στα 13000 νεογνά γεννιέται με φαινυλκετονουρία, ενώ 1 στα 20,000 νεογνά έχει γλουταρική οξυουρία τύπου 1, πάθηση η οποία στον παγκόσμιο πληθυσμό εμφανίζεται σε 1 στα 100,000 νεογνά. Αξίζει να σημειωθεί επίσης, πως 1 στα 12 άτομα στο χωριό Πελένδρι της επαρχίας Λεμεσού είναι φορέας του μεταβολικού συνδρόμου GM1-γαγγλιοσίδωση, ενώ 1 στους 7 στην κοινότητα των Μαρονιτών είναι φορέας του συνδρόμου Sandhoff.

Σημαντική πρόκληση στη διάγνωση των ΚΜΝ αποτελεί η τεράστια ποικιλία συμπτωμάτων, δηλαδή, άτομα με το ίδιο νόσημα ενδέχεται να παρουσιάσουν διαφορετική συμπτωματολογία. Η εκδήλωση των συμπτωμάτων μπορεί να είναι οξεία, χρόνια ή προοδευτική, και εξαρτάται από την μετάλλαξη που φέρει ο ασθενής. Μπορούν να γίνουν αντιληπτά τις πρώτες μέρες ζωής, ή λίγες εβδομάδες, μήνες, ακόμη και χρόνια μετά τη γέννηση. Επιπλέον, άξιο αναφοράς είναι πως η ίδια νόσος μπορεί να προκαλεί διαφορετικά συμπτώματα κατά την νεογνική, παιδική και ενήλικη ηλικία. Κοινά συμπτώματα για ΚΜΝ κατά τη νεογνική ηλικία είναι η άρνηση λήψης τροφής και η τάση για εμετό, ενώ κατά την παιδική ηλικία ενδέχεται να συναντάται ανεπαρκής ανάπτυξη, διανοητική καθυστέρηση και επιληπτικές κρίσεις. Σε μεγαλύτερες ηλικίες, τα συμπτώματα είναι κυρίως νευρολογικά ή καρδιαγγειακά. Επειδή συνήθως εκδηλώνονται στη νεογνική ή παιδική ηλικία, αρκετά ΚΜΝ συμπεριλαμβάνονται είτε σε εθνικά προγράμματα είτε σε ιδιωτικές εξετάσεις νεογνικού ελέγχου. Παρόλα αυτά, η λανθασμένη εντύπωση πως τα ΚΜΝ αποτελούν αποκλειστικά «παιδικές ασθένειες», οδηγούν πολλούς ασθενείς σε μια διαγνωστική «Οδύσσεια». Πολλά περιστατικά είτε ποτέ δεν έτυχαν διάγνωσης, είτε είχαν λάβει λανθασμένη διάγνωση και συνεπώς λανθασμένες θεραπείες, χωρίς βελτίωση των συμπτωμάτων τους.

Πέραν από τις βιοχημικές αναλύσεις οι οποίες ενδέχεται να είναι μακροχρόνιες και χρονοβόρες, ο γενετικός έλεγχος ανιχνεύει με ακρίβεια την αλλαγή στο DNA, μπορεί να πραγματοποιηθεί σε οποιαδήποτε ηλικία και να προσφέρει ταχύτερη διάγνωση. Έτσι, ο ασθενής μπορεί να αποφύγει τη διενέργεια επεμβατικών και επώδυνων εξετάσεων που πιθανότατα να έπρεπε να υποβληθεί, όπως η βιοψία μυών ή εγκεφαλονωτιαίου υγρού, αλλά και να προβεί άμεσα σε θεραπεία, όπου αυτή είναι εφικτή.

Η έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση ΚΜΝ έχει αποδειχθεί καθοριστικής σημασίας για την σωστή εκτίμηση και θεραπεία που πρέπει να λάβει ο ασθενής. Για αρκετά νοσήματα, η κατάλληλη έρευνα με τη βοήθεια των ειδικών ιατρών ή διατροφολόγων και η επιλογή σωστής θεραπείας και κλινικής διαχείρισης, που ενδέχεται να περιλαμβάνει ειδική δίαιτα, συμπληρώματα διατροφής, φυσιοθεραπεία και λήψη φαρμάκων, μπορεί να αποτρέψει, να επιβραδύνει ή να μειώσει την εκδήλωση σοβαρών συμπτωμάτων και να επιτύχει παράλληλα την επιθυμητή ανάπτυξη του ασθενούς. Άλλες άκρως σημαντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις αποτελούν και οι μεταμοσχεύσεις, οι ερευνητικές και γονιδιακές θεραπείες. Ακόμη και εάν δεν υπάρχει θεραπεία, η έγκαιρη διάγνωση επιβάλλεται για την καλύτερη κλινική διαχείριση του ασθενή αλλά και για να είναι εις γνώση της οικογένειας το ΚΜΝ, δίνοντας τους την ευκαιρία καθοδήγησης μέσω γενετικής συμβουλευτικής, προεμφυτευτικού, προγεννητικού ή νεογνικού ελέγχου, σε περίπτωση επόμενης εγκυμοσύνης.

Τα ΚΜΝ επηρεάζουν πολλά παιδιά και ενήλικες, εκδηλώνουν ποικιλόμορφα συμπτώματα και μεγάλα ποσοστά νοσηρότητας. Σημείο-κλειδί για την αντιμετώπισή τους αποτελεί η έγκαιρη και έγκυρη διάγνωση, η οποία πρέπει να ακολουθείται με την κατάλληλη κλινική διαχείριση και τις αναβαθμισμένες υπηρεσίες φροντίδας, ώστε να εξασφαλίζει στον ασθενή μια καλύτερη ποιότητα ζωής.

Οι γενετικές εξετάσεις Evartia metabolic test και Oreana newborn screening που προσφέρονται από την NIPD Genetics, ελέγχουν μεταλλάξεις που προκαλούν ΚΜΝ. Για να μάθετε περισσότερα, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα www.nipd.com. 

Οι πληροφορίες του παρόντος άρθρου βασίζονται στις πιο πρόσφατες διαθέσιμες επιστημονικές έρευνες και γνωστοποιήσεις κατά τη διάρκεια της δημοσίευσής του. Το περιεχόμενο του άρθρου προορίζεται μόνο για εκπαιδευτικούς σκοπούς και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για τη λήψη ιατρικής συμβουλής. Οι επιστημονικές αναφορές που χρησιμοποιήθηκαν για τη σύνταξη του παρόντος άρθρου βρίσκονται στην ιστοσελίδα www.nipdlabs.com.cy

Παραπομπές και βιβλιογραφικές αναφορές:

  1. Rare kidney transplant takes place in Cyprus. Knews.Com.Cy .  https://knews.kathimerini.com.cy/en/news/rare-kidney-transplant-takes-place-in-cyprus
  2. Judge, A., & Dodd, M. (2020). Metabolism. Essays in Biochemistry, 64(4), 607–647. https://doi.org/10.1042/ebc20190041
  3. Pampols, T. (2010). Inherited Metabolic Rare Disease. Rare Diseases Epidemiology, 397–431. https://doi.org/10.1007/978-90-481-9485-8_23
  4. Mak, C. M., Lee, H. C. H., Chan, A. Y. W., & Lam, C. W. (2013). Inborn errors of metabolism and expanded newborn screening: review and update. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 50(6), 142–162. https://doi.org/10.3109/10408363.2013.847896
  5. Wolf, B. (2017). “Think metabolic” in adults with diagnostic challenges. Neurology: Clinical Practice, 7(6), 518–522. https://doi.org/10.1212/cpj.0000000000000379
  6. Georgiou, T., Stylianidou, G., Anastasiadou, V., Caciotti, A., Campos, Y., Zammarchi, E., Morrone, A., D’azzo, A., & Drousiotou, A. (2005). The Arg482His Mutation in the β-Galactosidase Gene Is Responsible for a High Frequency of GM1 Gangliosidosis Carriers in a Cypriot Village. Genetic Testing, 9(2), 126–132. https://doi.org/10.1089/gte.2005.9.126
  7. Drousiotou, A., Stylianidou, G., Anastasiadou, V., Christopoulos, G., Mavrikiou, E., Georgiou, T., Kalakoutis, G., Oladimeji, A., Hara, Y., Suzuki, K., Furihata, K., Ueno, I., Ioannou, P. A., & Fensom, A. H. (2000). Sandhoff disease in Cyprus: population screening by biochemical and DNA analysis indicates a high frequency of carriers in the Maronite community. Human Genetics, 107(1), 12–17. https://doi.org/10.1007/s004390000324
  8. Georgiou, T., Ho, G., Vogazianos, M., Dionysiou, M., Nicolaou, A., Chappa, G., Nicolaides, P., Stylianidou, G., Christodoulou, J., & Drousiotou, A. (2012). The spectrum of mutations identified in Cypriot patients with phenylalanine hydroxylase deficiency detected through neonatal screening. Clinical Biochemistry, 45(7–8), 588–592. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.01.026
  9. Sharma, S., & Prasad, A. (2017). Inborn Errors of Metabolism and Epilepsy: Current Understanding, Diagnosis, and Treatment Approaches. International Journal of Molecular Sciences, 18(7), 1384. https://doi.org/10.3390/ijms18071384
  10. Mochel, F., & Sedel, F. (2016). Inborn Errors of Metabolism in Adults: A Diagnostic Approach to Neurological and Psychiatric Presentations. Inborn Metabolic Diseases, 71–89. https://doi.org/10.1007/978-3-662-49771-5_2
  11. Lee, K. N., Uhlmann, W., Hipp, L., & Quinonez, S. C. (2020). The diagnosis of inborn errors of metabolism in previously undiagnosed adults referred for medical genetics evaluation. Molecular Genetics and Metabolism Reports, 25, 100653. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2020.100653
  12. Shahangian, S., & Chen, B. (2012). CDC Recommendations: Good Laboratory Practices for Biochemical Genetic Testing and Newborn Screening for Inherited Metabolic Disorders. Clinical Chemistry, 58(12), 1728. https://doi.org/10.1373/clinchem.2012.195362
  13. ΓΝΩΡΙΣΤΕ ΤΙΣ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΕΣ ΜΕ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΝΟΣΗΜΑ :: ΑΣΠΙΔΑ ΖΩΗΣ. (2019). Aspida Zois. https://www.aspidazois.com/γνωρίστε-πασχοντεσ-απο-κμν/
  14. ΚΥΠΡΟΣ: Συγκλονιστικές αφηγήσεις από γονείς παιδιών με ΚΜΝ. Famagusta News. https://famagusta.news/news/kypros/kypros-sygklonistikes-afigisis-apo-gonis-pedion-me-kmn/
  15. Carleton, S. M., Peck, D. S., Grasela, J., Dietiker, K. L., & Phillips, C. L. (2010). DNA Carrier Testing and Newborn Screening for Maple Syrup Urine Disease in Old Order Mennonite Communities. Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 14(2), 205–208. https://doi.org/10.1089/gtmb.2009.0107
  16. Scala, I., Parenti, G., & Generoso, A. (2012). Universal screening for inherited metabolic diseases in the neonate (and the fetus). The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 4–6. https://doi.org/10.3109/14767058.2012.716983
  17. Πρόγραμμα Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών. Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής - Αμερίκος Αργυρίου.

https://www.cpp.org.cy/el/programma-proliptikou-elegxou-neognonhttps://www.cpp.org.cy/el/programma-proliptikou-elegxou-neognon

  1. Held, P. K., Rice, G. M., Kuhl, A., Drilias, N., Baker, M., Deline, J., Spicer, G., Sandrock, C., Seroogy, C. M., & Schwoerer, J. S. (2019). Newborn Screening for Inherited Metabolic Disorders: Early Identification and Long-Term Care for Patients in the Plain Community, Wisconsin, 2011–2017. Public Health Reports, 134(2_suppl), 58–63. https://doi.org/10.1177/0033354919878425
  2. Peña-Quintana, L., Llarena, M., Reyes-Suárez, D., & Aldámiz-Echevarria, L. (2017). Profile of sodium phenylbutyrate granules for the treatment of urea-cycle disorders: patient perspectives. Patient Preference and Adherence, Volume 11, 1489–1496. https://doi.org/10.2147/ppa.s136754
  3. Seker Yilmaz, B., Gurung, S., Perocheau, D., J.C., & Baruteau, J. (2020). J Mother Child. Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders, 53–64. https://doi.org/10.34763/jmotherandchild.20202402si.2004.000009