Η ΜΙΚΡΟΔΟΡΥΦΟΡΙΚΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΑΣΤΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΟ ΦΟΡΤΙΟ ΟΓΚΟΥ, ΔΥΟ ΥΠΟΣΧΟΜΕΝΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Ασθενείς με υψηλό δείκτη μικροδορυφορικής γενετικής αστάθειας ή μεταλλαγμένου φορτίου όγκου που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία έχουν παρουσιάσει πολλές φορές υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης

Στην εποχή μας η ιατρική επιστήμη έχει σημειώσει μεγάλα άλματα προόδου στην αντιμετώπιση του καρκίνου. Αυτό οφείλεται κυρίως στις εξατομικευμένες θεραπείες που εφαρμόζονται τα τελευταία χρόνια, οι οποίες στηρίζονται στην εύρεση συγκεκριμένων καρκινικών χαρακτηριστικών, γνωστών ως βιοδεικτών. Η μικροδορυφορική γενετική αστάθεια (MSI) και το μεταλλαγμένο φορτίο όγκου (TMB) είναι δύο βιοδείκτες οι οποίοι βρίσκονται στο επίκεντρο της προσοχής, προσφέροντας καινούριες εναλλακτικές θεραπευτικές λύσεις.

Τι είναι η μικροδορυφορική γενετική αστάθεια και το μεταλλαγμένο φορτίο όγκου;

Ο βιοδείκτης MSI χαρακτηρίζεται από μικρές, επαναλαμβανόμενες αλλαγές στο DNA, γνωστές ως μεταλλάξεις, οι οποίες ξέφυγαν του μηχανισμού διόρθωσης. Ένας καρκίνος μπορεί να χαρακτηριστεί με υψηλό, χαμηλό ή σταθερό MSI ανάλογα με τον αριθμό αλλαγών που υπάρχουν. Είδη καρκίνων όπου παρατηρείται υψηλό MSI συμπεριλαμβάνουν τον καρκίνο του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου, του τραχήλου της μήτρας, του προστάτη, των ωοθηκών και άλλων. Επίσης υψηλό MSI παρατηρείται πολύ συχνά στο σύνδρομο Lynch το οποίο χαρακτηρίζεται ως η συχνότερη αιτία ανάπτυξης κληρονομικού ορθοκολικού καρκίνου.

Ένας εξίσου σημαντικός βιοδείκτης είναι και το ΤΜΒ, το οποίο μετρά τον αριθμό των σωματικών μεταλλάξεων που υπάρχουν σε ένα καρκίνο ανά μεγαβάση (mut/Mb). Ανάλογα με τον αριθμό των μεταλλάξεων ένας καρκίνος μπορεί να ταξινομηθεί ως χαμηλός ή υψηλός. Μερικά παραδείγματα καρκίνων που έχουν αποδειχθεί ότι χαρακτηρίζονται από υψηλό ΤΜΒ συμπεριλαμβάνουν μεταξύ άλλων το μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τον καρκίνο του ενδομητρίου και του θυροειδή.

Ποια η κλινική χρησιμότητα των δύο βιοδεικτών και ποια η συσχέτισή τους με την ανοσοθεραπεία;

Οι δύο βιοδείκτες είναι καταλυτικοί τόσο στην αναγνώριση των καρκίνων, όσο και στην θεραπεία τους. Καρκίνοι που έχουν υψηλό MSI ή και ΤΜΒ, έχουν την ικανότητα να δημιουργούν μεγαλύτερο αριθμό μη φυσιολογικών πρωτεϊνών, γνωστές ως νέο-αντιγόνα. Τα νέο-αντιγόνα που βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, αναγνωρίζονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ως ξένα, οδηγώντας στην καταπολέμησή τους.

Πολλές φορές όμως ενώ πολλοί καρκίνοι φέρουν υψηλό ΤΜΒ ή και MSI, μπορούν να ‘ξεφύγουν’ από το ανοσοποιητικό σύστημα, δημιουργώντας πρωτεΐνες στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων που εμποδίζουν την αναγνώρισή τους από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε αυτές τις περιπτώσεις, σημαντικό ρόλο έχει η ανοσοθεραπεία, μια θεραπευτική μέθοδος η οποία ενισχύει τις δράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος με διάφορους τρόπους. Ένας από τους τρόπους αυτούς είναι η κάλυψη των πρωτεϊνών που εμποδίζουν την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων με αποτέλεσμα το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και πάλι τα καρκινικά κύτταρα ως ξένα και να τα καταπολεμά. Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι, ασθενείς με υψηλό δείκτη MSI ή και ΤΜΒ που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία έχουν παρουσιάσει πολλές φορές αυξημένα ποσοστά επιβίωσης, καθιστώντας τους δύο βιοδείκτες κλινικά σημαντικούς στην πρόγνωση και θεραπεία του καρκίνου.

Η Αμερικάνικη Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εγκρίνει ορισμένα φάρμακα ανοσοθεραπείας για ασθενείς με υψηλό MSI ή και ΤΜΒ. Για παράδειγμα, το pembrolizumab είναι το πρώτο φάρμακο που έχει εγκριθεί για όλους τους συμπαγείς καρκίνους, ενώ φάρμακα όπως το nivolumab και ipilimumab έχουν επίσης εγκριθεί για τη θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου. Eνθαρρυντικά αποτελέσματα έχουν δείξει κλινικές μελέτες με τη χορήγηση pembrolizumab σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο και υψηλό δείκτη MSI, αλλά και σε ασθενείς με συμπαγείς καρκίνους ανεξαρτήτως είδους με υψηλό ΤΜΒ, όπου η επιβίωση των ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία.

Συσχέτιση μεταξύ των δύο βιοδεικτών

Έρευνες έχουν αποδείξει ότι σε κάποια είδη καρκίνων, όπως για παράδειγμα ορθοκολικού και παγκρεατικού καρκίνου, οι δύο βιοδείκτες συσχετίζονται. Παρ’ όλα αυτά, στα περισσότερα είδη καρκίνων δεν υπάρχει καμία συσχέτιση. Είδη καρκίνων όπως του ήπατος, μελανώματος, πνεύμονα και άλλοι μπορεί να χαρακτηρίζονται από υψηλό MSI ενώ ταυτόχρονα να έχουν χαμηλό ΤΜΒ. Έτσι η εξέταση και των δύο βιοδεικτών, μπορεί να καθοδηγήσει τους επαγγελματίες υγείας στην καλύτερη διαχείριση της ασθένειας, μεγιστοποιώντας τις θεραπευτικές ευκαιρίες των ασθενών.

Αναμφίβολα, οι βιοδείκτες MSI και ΤΜΒ αποτελούν σημαντικά εργαλεία για την πρόγνωση αλλά και την κλινική διαχείριση των ασθενών με καρκίνο, οδηγώντας σε πολλές καινούριες θεραπευτικές επιλογές.

Οι γενετικές εξετάσεις ForeSENTIA, ανιχνεύουν τους δύο βιοδείκτες ΜSΙ και ΤΜΒ για την καλύτερη αποτύπωση του μοριακού προφίλ του καρκίνου. Ο έλεγχος MSI εξετάζεται επίσης μέσω της υγρής βιοψίας NeoThetis. Οι εξετάσεις αυτές προσφέρονται από την NIPD Genetics. Για να μάθετε περισσότερα, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα www.nipd.com.

Οι πληροφορίες του παρόντος άρθρου βασίζονται στις πιο πρόσφατες διαθέσιμες επιστημονικές έρευνες και γνωστοποιήσεις κατά τη διάρκεια της δημοσίευσής του. Το περιεχόμενο του άρθρου προορίζεται μόνο για εκπαιδευτικούς σκοπούς και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για τη λήψη ιατρικής συμβουλής.

Παραπομπές και βιβλιογραφικές αναφορές:

  1. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, Smith D, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, de la Fouchardiere C, Rivera F, Elez E, Bendell J, Le DT, Yoshino T, Van Cutsem E, Yang P, Farooqui MZH, Marinello P, Diaz LA Jr; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544.
  2. Chan TA, Yarchoan M, Jaffee E, Swanton C, Quezada SA, Stenzinger A, Peters S. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic. Ann Oncol. 2019 Jan 1;30(1):44-56. doi: 10.1093/annonc/mdy495. PMID: 30395155; PMCID: PMC6336005.
  3. Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091. PMID: 35101941; PMCID: PMC8804694.
  4. Eroglu Z, Zaretsky JM, Hu-Lieskovan S, Kim DW, Algazi A, Johnson DB, Liniker E, Ben Kong, Munhoz R, Rapisuwon S, Gherardini PF, Chmielowski B, Wang X, Shintaku IP, Wei C, Sosman JA, Joseph RW, Postow MA, Carlino MS, Hwu WJ, Scolyer RA, Messina J, Cochran AJ, Long GV, Ribas A. High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas. Nature. 2018 Jan 18;553(7688):347-350. doi: 10.1038/nature25187. Epub 2018 Jan 10. PMID: 29320474; PMCID: PMC5773412.
  5. Hellmann MD, Callahan MK, Awad MM, Calvo E, Ascierto PA, Atmaca A, Rizvi NA, Hirsch FR, Selvaggi G, Szustakowski JD, Sasson A, Golhar R, Vitazka P, Chang H, Geese WJ, Antonia SJ. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell. 2019 Feb 11;35(2):329. doi: 10.1016/j.ccell.2019.01.011. Erratum for: Cancer Cell. 2018 May 14;33(5):853-861.e4. PMID: 30753829.
  6. https://www.keytrudahcp.com/efficacy/tumor-mutational-burden-high/
  7. Li K, Luo H, Huang L, Luo H, Zhu X. Microsatellite instability: a review of what the oncologist should know. Cancer Cell Int. 2020 Jan 13;20:16. doi: 10.1186/s12935-019-1091-8. PMID: 31956294; PMCID: PMC6958913.
  8. Luchini C. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systemic review-based approach. ESMO 2019; Annals of Oncology. doi:10.1093/annonc/mdz116
  9. Lynch HT, Snyder CL, Shaw TG, Heinen CD, Hitchins MP. Milestones of Lynch syndrome: 1895-2015. Nat Rev Cancer. 2015 Mar;15(3):181-94. doi: 10.1038/nrc3878. Epub 2015 Feb 12. PMID: 25673086.
  10. Mohamed A, Jiang R, Philip PA, Diab M, Behera M, Wu C, Alese O, Shaib WL, Gaines TM, Balch GG, El-Rayes BF, Akce M. High-Risk Features Are Prognostic in dMMR/MSI-H Stage II Colon Cancer. Front Oncol. 2021 Oct 25;11:755113. doi: 10.3389/fonc.2021.755113. PMID: 34760701; PMCID: PMC8575657.
  11. Palmeri M, Mehnert J, Silk AW, Jabbour SK, Ganesan S, Popli P, Riedlinger G, Stephenson R, de Meritens AB, Leiser A, Mayer T, Chan N, Spencer K, Girda E, Malhotra J, Chan T, Subbiah V, Groisberg R. Real-world application of tumor mutational burden-high (TMB-high) and microsatellite instability (MSI) confirms their utility as immunotherapy biomarkers. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100336. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100336. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34953399; PMCID: PMC8717431.
  12. Sahin IH, Akce M, Alese O, Shaib W, Lesinski GB, El-Rayes B, Wu C. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of MSI-H/MMR-D colorectal cancer and a perspective on resistance mechanisms. Br J Cancer. 2019 Nov;121(10):809-818. doi: 10.1038/s41416-019-0599-y. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31607751; PMCID: PMC6889302.
  13. US Food and Drug Administration: FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication, US Food & Drug Administration,2017. https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm560040.htm
  14. WCoTEB. Digestive system tumours, WHO classification of tumours. 5th ed (World Health Organization, Genève, 2019)1:635.
  15. Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov. 2018 Sep;8(9):1069-1086. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0367. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30115704.
  16. Zhao Z et al. Correlation between TMB and MSI in patients with solid tumours. ASCO 2020, Journal of Clinical Oncology